Thomas Jefferson presidenteak enkargatu zuen espedizioa, 1803an Louisiana erosi eta berehala. Helburu nagusia eskuratu berri zuten lurraldea esploratzea, kartografiatzea eta kolonizatzen hastea zen. Bigarren mailako hainbat xede ere bazituzten: flora eta fauna aztertzea, mineral hobiak aurkitzea eta tokiko tribuekin merkataritza harremanak ezartzea.

Abentura hark zenbat iraungo zuen eta bidean zerekin topo egingo zuten ez zekitenez, espedizioko kideek entrenamendu gogorra jaso zuten. Espedizio buruei, Lewisi eta Clarki, Andrew Ellicottek sextantea erabiltzen erakutsi zien, eta Benjamin Rushek oinarrizko sendabideen ikastaro azkarra eman zien. Rush Jeffersonen lagun mina zen, eta 1776ko Independentzia Deklarazioaren sinatzaileetako bat. Garaiko mediku ezaguna zen, lau humore edo likidoen teoriaren defendatzaile sutsua izan arren (behazun beltza, behazuna, mukia eta odola). Rushen ustez, lau likido horien orekak baldintzatzen du osasun egoera, eta baten urritasuna edo soberakina dago gaixotasun guztien jatorrian. Hala, haren erremedio ezagunenen artean ohikoak ziren odolusteak eta heste-aringarrien bidezko purgatzeak. Rushen arabera, behazun soberakinak idorreria, buruko mina eta nekea eragiten zituen, eta hori guztia sendatzeko pilula asmatu zuen. Pilulen %50 merkurio kloruroz osatuta zegoen, eta purgatzaile indartsuari esker, gehiegizko behazuna botatzea eta oreka berreskuratzea lortzen omen zen. Lewisi pilula kargamentu oparoa eman zion bidaia abiatu aurretik.

Espedizioan ehiza zuten elikagai nagusi eta ia bakarra. Horregatik nekearen eta idorreriaren lehen sintomak berehala agertu ziren, eta Lewis pilulak banatzen hasi zen ezker-eskuin. Gainera, indigenekin harreman sexualak ohikoak zirenez eta merkurioa sifiliaren aurkako erremedio ezagun bakarra zenez, espedizioko partaideek ez zuten inolako erreparorik pilulak hartzeko. Organismoak ez du merkurio kloruroa batere ondo asimilatzen eta gorozkiekin batera egozten da. Horregatik espedizioak luzaroan desagertuko ez den arrastoa utzi zuen: merkurioarena. Eta arkeologoak espedizioaren bidea zehaztasun osoz identifikatzeko gai izan dira horri esker.