A expedición foi encargada polo presidente Thomas Jefferson, pouco despois da compra de Luisiana en 1803. O obxectivo principal era explorar, cartografiar e comezar a colonizar o territorio recentemente adquirido. Tamén tiñan varios obxectivos secundarios: estudar a flora e a fauna, atopar xacementos minerais e establecer relacións comerciais coas tribos locais.

Como non sabían o que ía durar esta aventura e o que ían atopar no camiño, os membros da expedición recibiron un duro adestramento. Aos xefes da expedición, Lewis e Clarki, Andrew Ellicott ensinoulles a usar o sextante, e Benjamin Rush impartiulles un curso rápido de remedios básicos. Rush era amigo íntimo de Jefferson e un dos asinantes da Declaración de Independencia de 1776. Era un médico moi coñecido da época, a pesar de ser un apaixonado defensor da teoría do catro humores ou líquidos (bilis negra, bilis, moco e sangue). Rush considera que o estado de saúde está condicionado polo equilibrio deste catro líquidos e que a deficiencia ou o exceso dun está na orixe de todas as enfermidades. Entre os seus remedios máis coñecidos atopábanse as morcillas e as purgas a través dos intestinos paliativos. Segundo Rush, o exceso de bilis provocaba estreñimiento, dor de cabeza e cansazo, e inventouse a pílula para curalo. O 50% das pastillas estaban formadas por cloruro de mercurio, e grazas ao poderoso purgador, conseguíase expulsar a bilis excesiva e recuperar o equilibrio. Deulle a Lewis un xeneroso cargamento de pílulas antes de partir.

Na expedición a caza era o alimento principal e case único. Os primeiros síntomas de fatiga e estreñimiento comezaron a aparecer deseguido, e Lewis comezou a separar as pastillas a torto e a dereito. Ademais, como as relacións sexuais cos indíxenas eran habituais e o mercurio era o único remedio coñecido contra a sífilis, os expedicionarios non tiñan ningún reparo en tomar pastillas. O organismo non asimila ben o cloruro de mercurio e expúlsase xunto coas feces. Por iso a expedición deixou unha pegada que non desaparecerá durante moito tempo: a do mercurio. E os arqueólogos foron capaces de identificar con precisión o camiño da expedición.